Lincoln Burrows é condenado injustamente à pena de morte. Só lhe resta confiar no irmão Michael Scofield, que executa um plano de fuga e se vê no meio de uma perigosa conspiração.
Os conflitos raciais aumentam na prisão. Verônica trabalha no caso de Lincoln. Michael tenta conseguir uma droga para seu exame de diabetes dê positivo e luta para se apossar de um objeto que poderá ajudá-lo em seu plano de fuga.
Michael tem problemas em convencer Abruzzi e Sucre de seu plano. Verônica consegue uma declaração de Letícia, mas ela desaparece em seguida. Lincoln pensa em chamar um membro da família para assistir sua execução.
Michael consegue alguns produtos químicos corrosivos para usar em seu plano de fuga. Haywire desenvolve uma desconfortável fascinação pela tatuagem de Michael. Verônica pede ajuda legal para sua investigação.
Enquanto Kellerman e Hale tentam conseguir a transferência de Michael, ele dá início a primeira parte de seu plano de fuga. Verônica e Nicky estudam o vídeo que condenou Lincoln, mas outra pessoa também está de olho na fita.
Michael aumenta a temperatura na prisão para chegar até o outro lado da parede de sua cela. Sem que Lincoln saiba, forças exteriores planejam alterar o dia de sua execução. Veronica e Nick seguem uma pista até Washington. Um grande tumulto na prisão ameaça a vida dos prisioneiros e funcionários, e dá à T-Bag a oportunidade de esconder um chocante segredo.
Enquanto o tumulto na prisão aumenta, Michael enfrenta uma difícil decisão sobre a vida da Dra. Sara. Abruzzi e Sucre se unem para destruir um inimigo. T-Bag suja suas mãos de sangue em sua busca para ser incluído no plano de fuga. Lincoln tem um confronto potencialmente fatal. E Verônica e Nick continuam atrás de uma pista em Washington.
O plano de Michael enfrenta um empecilho quando ele descobre que um velho depósito crucial para a fuga foi transformado no alojamento dos guardas. Verônica e Nick recebem um explosivo aviso para desistir da investigação deles para provar a inocência de Lincoln. LJ foge de casa. A conspiração tira mais três vidas. E a identidade da misteriosa mulher é revelada.
Abruzzi descobre que foi rebaixado na hierarquia da prisão, colocando todo o plano de fuga em risco. Quando o mais recente relacionamento de T-Bag termina e ele procura um novo "peixe", Michael fica em dúvida sobre proteger o novo prisioneiro quando T-Bag ameaça revelar o seu plano de fuga para os guardas. Após dois assassinatos, LJ corre para salvar sua vida. E os presos cavam um túnel com a última parte do plano.
Michael é forçado a delatar a localização de Philly Falzone, e Kellerman e Hale conseguem uma ajuda inesperada para localizar LJ que está desaparecido. Verônica e Nick descobrem evidencias contra o homem que Lincoln diz ser o assassino.
Os fugitivos e a Dra. Tancredi ficam chocados quando descobrem a identidade do visitante de Michael, que trás com ela uma peça muito importante para o plano de fuga.
Com provas de que seu plano de fuga está funcionando, Michael agora tenta superar os limites verticais de seu último obstáculo. O grupo tenta se livrar de um de seus membros e sê volta contra T-Bag. LJ vai ao funeral de sua mãe, o que também conta com a presença do assassino dela. Verônica recebe uma ligação de uma fonte improvável que lhe dá novas pistas sobre a noite em que Terrence Steadman foi assassinado.
A execução de Lincoln se aproxima e Michael acelera o plano de fuga. Kellerman confronta Hale. Verônica usa a imprensa para anunciar um fato que pode provar a inocência de Lincoln.
Com o fracasso da tentativa de fuga, os prisioneiros terão que retornar às suas celas sem serem notados. A Dra. Sara pede ao governador que é seu pai um pedido de perdão. Verônica e Nick fazem uma apelação final ao juiz sobre o caso de Lincoln. E com apenas algumas horas até a execução de Lincoln, Michael planeja um eletrizante plano para mantê-lo vivo.
Um rosto do passado assombra Lincoln no dia de sua execução. Verônica exuma um corpo para provar a inocência de Lincoln. Michael trabalha como guarda enquanto formula um novo plano de fuga. E um misterioso homem revela detalhes sobre a conspiração.
Uma série de flashbacks de três anos atrás até o presente, revelam como Lincoln, Sucre, T-Bag, C-Note e a Dra. Sara chegaram à Penitenciária Estadual de Fox River, e o que levou Michael a iniciar seu elaborado plano para libertar seu condenado irmão da prisão.
Enquanto Michael se esforça para lembrar quais são as peças que estão faltando da planta do presídio, Warden Pope o coloca na solitária quando ele se recusa a revelar os nomes dos envolvidos. Lincoln teme pela sanidade de Michael. Sara está determinada a descobrir qual é o segredo de Michael. E Sucre terá que esconder o buraco do plano de fuga.
Transferido para a ala psiquiátrica, Michael tenta reconstituir sua tatuagem e busca fundo em sua memória pela parte faltante da planta da prisão. Bellick tenta leiloar a cela de Michael pelo preço mais alto. C-Note e T-Bag terão que se unir num jogo de pôquer com altas apostas, enquanto Manche, o primo de Sucre, aparenta guardar todas as cartas.
O misterioso homem se revela para Lincoln e a sua ligação com más companhias. Quando Michael descobre que Sara guarda a chave para o seu plano de fuga, ele decide levar o relacionamento deles para um outro nível. A penitenciária de Fox River se transforma num local de violência quando rostos familiares retornam. E Bellick talvez finalmente descubra toda a verdade.
Westmoreland usa Bellick para tapar um buraco do plano de fuga, o que força Michael a alterar o horário da fuga. Hesitante, Tweener jura sua lealdade à Michael e, em retorno, talvez consiga sua liberdade da prisão. Michael percebe que ele não terá outra escolha a não ser envolver Sara em seu plano e terá que trair sua figura paterna. E Verônica descobre que sua vida corre perigo pelas mãos de seu mais próximo aliado, que também tem uma surpreendente ligação com um prisioneiro da Fox River.
A Dra. Sarah questiona se ela deve deixar a luz acesa e a porta aberta para Michael, que terá que trair Pope para finalizar seu plano de fuga. Verônica encontra evidências que a levam até Montana, mas descobre que seu mais próximo aliado talvez seja o seu pior inimigo. Michael, Lincoln e os outros prisioneiros iniciam a fuga, mas após o alarme tocar, descubra quem irá conseguir pular o muro, quem será deixado para trás e quem deixará a prisão morto.
Enquanto a fuga está em progresso, Warden Pope e Capitão Bellick começam uma busca para deter os fugitivos. Michael e companhia precisam chegar ao avião antes da polícia. Verônica descobre uma pista importante que pode provar a inocência de Lincoln. O Vice Presidente está preocupado em perder sua autoridade.
Mahone tenta enganar os fugitivos, Michael e Lincoln bolam um plano para libertar LJ. Sucre, Abruzzi e C-Note tem seu próprio plano, para se livrar da perseguição. Tweener se infiltra em um grupo de estudantes.
Michael e Lincoln estão ansiosos para localizar o rancho Double K, onde Westmoreland escondeu seus milhões. Sucre vai para Las Vegas para impedir o casamento de Maricruz com seu primo Hector.
Mahone se interessa pela história de DB Cooper. Na sua busca pelo tesouro de Westmoreland, Michael e Lincoln viajam de casa em casa em Utah. A jornada de Haywire fora da prisão continua.
Na sua tentativa de ficar com todo o dinheiro, Sucre encontra dificuldades inesperadas. Bellick e seu parceiro não desistiram de encontrar os fugitivos.
Michael faz uma visita à ex-esposa de Mahone e junta os pedaços do passado obscuro do agente. Bellick arma uma cilada para T-Bag e não medirá esforços para descobrir onde está o dinheiro.
Michael e Sara finalmente se reencontram, mas são interrompidos por Mahone, que finalmente os alcança. Lincoln conversa com seu pai. Bellick consegue fazer T-Bag revelar seu segredo. Sucre tenta falar com Maricruz.
Enquanto Lincoln tenta se encontrar com Michael, ele precisar dizer adeus a alguém que ama. Michael tenta conseguir um avião para a fuga. T-Bag consegue sua revanche.
Com Mahone em seu encalço, Michael, Lincoln e seu pai, e Sucre correm para chegar ao avião de fuga. O reencontro de Michael com seu Pai elucidam sua infância problemática.
Bellick sente tudo, menos felicidade, em seu súbito retorno ao presídio Fox River. Enquanto isso, Michael e Lincoln talvez tenham de encarar sua própria volta à prisão.
Michael, Lincoln e Kellerman enfrentam diversos obstáculos enquanto eles tentam capturar e proteger Terrance Steadman. Uma tragédia atinge a família Mahone.
Michael, Lincoln e Kellerman fazem os jornalistas reféns enquanto tentam esquivar-se das autoridades e mandar uma mensagem para Sara, cujo paradeiro é desconhecido.
Michael e Sara recorrem a Henry Pope para conseguir uma informação que irá derrubar a Companhia. Um fugitivo tem de escolher entre sua filha e os seus amigos. T-Bag leva a família Hollander para a casa onde passou a infância.
Michael, Lincoln e Sara finalmente ouvem a prova que pode libertar Lincoln. No entanto, eles precisarão de outro aliado para que a verdade seja esclarecida. T-Bag procura ajuda psicológica. Para garantir a segurança da família, C-Note precisa fazer um último sacrifício.
Michael sofre as consequências, mas finalmente fica cara a cara com a Presidente. Uma aliança atípica se forma entre Bellick e Sucre. T-Bag perde seu dinheiro e C-Note recebe uma oferta caso aceite trair Mahone.
Quando os irmãos se preparam para zarpar ruma à liberdade, Sara é forçada a se sacrificar para garantir a segurança deles. T-Bag deixa um rastro de morte no sul da fronteira. C-Note finalmente recebe a oferta que tanto esperava.
Sara vai a julgamento. Michael está determinado a reaver os cinco milhões de dólares e colocar um ponto final no reinado de terror de T-Bag. Kellerman encara seus demônios. Lincoln e Mahone se enfrentam.
Michael tenta salvar Lincoln e ele próprio da armadilha de Mahone. Uma testemunha surpresa no julgamento de Sara provoca uma reviravolta. Sucre coloca a vida em risco para encontrar Maricruz. T-Bag escolhe o lado errado.
Michael está preso em uma prisão do Panamá chamada Sona, junto com T-Bag, Bellick e Mahone. Lincoln tenta encontrar Sara e recebe notícias de seu filho. Essas notícias indicam que Michael precisa resgatar uma pessoa chamada Whistler em uma semana.
Michael tenta encontrar Whistler antes de Mahone. Tentando encontrar pistas dentro da prisão, Lincoln encontra um velho amigo e faz uma nova amizade. T-Bag põe à prova a tolerância de Lechero. Os presos ameaçam começar uma rebelião por falta de água.
Decidido a falar com Sara, Michael pede ajuda a T-Bag para conseguir o único telefone de Sona: o de Lechero. Lincoln tenta um resgate arriscado. Whistler confessa seu passado a Michael. Mahone retoma um velho hábito. Bellick ganha um novo inimigo.
Depois de fracassar na tentativa de resgate, Lincoln recebe uma ameaça mortal da Companhia. Michael começa seu plano de fuga de Sona. Mahone tem alucinações de Haywire. T-Bag torna-se membro do grupo de Lechero. Bellick tenta entregar Michael mas fracassa.
Um novo prisioneiro entra em Sona, deixando Whistler nervoso e aumentando as suspeitas de Michael. Lincoln planeja uma fuga com Sofia mas Susan o pressiona para acelerar o plano. Sucre tenta se aproximar de Sona.
Michael ameaça cancelar o plano a menos que tenha uma prova de que Sara está viva. Whistler é acusado de assassinar um prisioneiro e Michael deverá provar sua inocência e salvar sua vida.
Quando Michael descobre que Sara está morta, descarrega sua raiva em Whistler colocando-os em uma luta. A oferta que Mahone recebeu não é o que parece. Lincoln e Sofia estão com problemas. Susan ameaça matar LJ. Lechero começa a perder o poder em Sona.
Susan tenta resgatar Whistler com suas próprias mãos, deixando a vida de Michael em perigo. Lechero revela um obscuro segredo de Sona. Sofia descobre mais coisas do passado de Whistler. A liberdade de Mahone dependerá de seu testemunho.
Depois de levantar suspeitas do Exército do Panamá, Michael é levado para a solitária. T-Bag reserva seu lugar no plano de fuga. Bellick coloca sua vida em perigo e Susan entra em contato com Sucre. Sammy recebe um presente.
Quando Lechero perde sua autoridade em Sona, Sammy tenta colocar um fim no plano de fuga de Michael. T-Bag pressiona Bellick para que lute mais uma vez. Lincoln e Sucre preparam um plano para acabar com Susan. Outro corpo é eliminado em Sona.
As fortes chuvas obrigam Michael a mudar os planos e decidir fugir ao anoitecer. McGrady se une ao grupo. T-Bag e Lechero formam uma aliança, e Bellick tem esperança de formar outra com Mahone. Lincoln e Sucre ajudam a cortar a luz de Sona.
Michael e Lincoln devem entregar Whistler para salvar a vida de LJ e Sofia. Mahone aproveita uma grande oportunidade. T-Bag vira o novo chefe de Sona. Um novo rosto entra em Sona e outro sai sem vida.
Michael carrega Gretchen/Susan, Whistler e Mahone para Los Angeles. O caos impera em SONA quando T-Bag, Bellick e Sucre desaparecem. Lincoln e L.J. continuam com Sofia.
Michael, Lincoln e os demais recebem um novo membro em sua equipe, Roland e equipe trabalham para copiar o cartão com informações. Wyatt continua sua busca para achar os irmãos. T-Bag segue para o norte.
Michael tenta encontrar a pessoa que está com o cartão e evitar voltar a penitenciária. Wyatt descobre novas informações sobre o paradeiro de Sara. T-Bag usa uma nova identidade para fazer uma nova vida para si próprio.
Michael e os outros seguem um outro portador do cartão até o consulado. T-Bag chega a Los Angeles e encontra Michael e Lincoln. Wyatt também vai para Los Angeles, tentando encontrar Sara. O corpo de Bruce é descoberto.
Self encontra outro cartão, escondido em um cofre dentro de um prédio federal. Mahone continua sua busca pela vingança. A nova vida de T-Bag pode estar correndo perigo.
Toda a operação pode estar em risco quando Mahone arranja uma confusão. A irmã de Gretchen recebe uma visita surpresa. T-Bag continua a levantar suspeitas em Gate.
Lincoln, Michael, Sucre e Bellick chegam aos domínio da Companhia. Gretchen encontra-se com Pad Man. A condição de Michael continua a piorar. A polícia interroga T-Bag sobre o desaparecimento de Andy. Wyatt faz uma proposta indecente para Sara.
Sara fica sem escolha a não ser levar Michael para o hospital, pois sua saúde piora cada vez mais. Sucre e Lincoln encaram um território desconhecido, quando passam a chefiar a operação. O agente Self consegue um aliado inesperado.
Michael arrisca sua vida ao invadir a Companhia junto com os colegas. Gretchen tenta pegar o último cartão, tendo um encontro com o General. Os dias de Trishanne podem estar contados.
Sara faz uma pessoa refém como parte do plano de assegurar o Scylla. Michael e Lincoln finalmente encontram o General, enquanto um dos seus membros muda de lado.
Gretchen e Self conseguem o Scylla e um comprador. Michael luta ao lado da Companhia para recuperar o Scylla. Mahone pede ajuda a um conhecido. T-Bag continua mantendo algumas pessoas inocentes como reféns.
Michael consegue cuidados médicos especializados. Charles Westmoreland ajuda a decifrar alguns segredos do Scylla. Lincoln e Sucre fazem o possível para recuperar o Scylla, antes que ele se vá para sempre.
Lincoln e sua equipe viajam para Miami na busca do Scylla. Michael descobre alguns segredos chocantes de seu passado, enquanto Sara procura desesperadamente por ele.
Michael e Sara vão de carona até Miami, e Lincoln encontra com Christina, que lhe fala sobre seu plano de assumir a Companhia, e ainda o avisa para não se meter. Um novo inimigo desafia Pad Man, e T-Bag e Self descobrem algo inesperado em sua busca por Scylla.
Michael e Lincoln aparecem para proteger Scylla enquanto Christina dá início ao seu plano. Sara recebe notícias que podem mudar sua vida. T-Bag chega à Embaixada Indiana. O General fica cada vez mais paranoico.
Já faz sete anos que Michael Scofield foi dado como morto, mas quando indícios sugerem que ele ainda pode estar vivo, Lincoln Burrows se reúne com Sara Tancredi para ajudar a descobrir a verdade.
Lincoln fica frustrado quando tenta entender o que realmente aconteceu com Michael. C-Note tem um novo plano de fuga, mas teme que não seja executado rápido o suficiente, já que Cyclops está logo atrás.
Enquanto Michael, Lincoln e a gangue remanescente de Ogygia tentam escapar do Iêmen, eles encontram-se correndo pelo deserto fugindo de um vingativo Cyclops.
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